El rey ejerce su poder sobre el imperio mediante dos organismos:
El Consejo de Indias, que desde Madrid organiza y dirige la administración del imperio, y la Casa de Contratación con sede en Sevilla, que controla todos los aspectos del comercio marítimo entre España y su imperio. En particular, esta última se encarga de cobrar los derechos de aduana a la salida y a la llegada de los navíos.
En lo que respecta al continente americano, el imperio se divide en 2 virreinatos: el Virreinato de Nueva España creado en 1536, cuya capital es la ciudad de México, y el Virreinato del Perú fundado en 1542, con Lima como capital.
Un virrey, generalmente un miembro de la nobleza, representa al rey español y ejerce en su nombre funciones militares y administrativas.
A su vez, los virreinatos se subdividen en Audiencias, suerte de tribunales con funciones políticas, administrativas y judiciales.
Además de las ciudades de México y Lima, las principales Audiencias son:
Guadalajara, Guatemala, Santo Domingo y Manila, en el virreinato de Nueva España.
Panamá, Santa Fé de Bogotá, Charcas, Quito y Santiago de Chile, en el virreinato del Perú.
Ciertas Audiencias abarcan un vasto territorio. La de Santo Domingo, por ejemplo, administra todas las islas españolas del Caribe, más la Florida y Venezuela.